科技日報記者 金鳳
糖尿病不僅會導致冠心病、心肌梗塞、腦梗塞等并發癥，還會誘發認知障礙，例如輕度認知損傷和阿爾茨海默病。有研究顯示，近十幾年來，在死亡的糖尿病患者中，患有認知障礙的比重越來越大。究竟是什么導致了糖尿病患者的認知障礙，亟需找到“罪魁禍首”。
9月19日，記者從南京大學獲悉，該校醫學院附屬鼓樓醫院畢艷教授團隊與該校張辰宇、李靚教授團隊刊發在國際權威學術期刊《細胞代謝》中的一篇文章，揭示了一項重要發現：糖尿病小鼠和糖尿病患者脂肪組織分泌的“miR-9-3p”生物分子過表達，會導致大腦中腦源性神經營養因子（BDNF）的減少，從而促進大腦神經突觸損傷，增加認知功能障礙風險。
【資料圖】
實驗發現細胞外囊泡會造成神經元突觸損傷
“近年有研究發現，糖尿病患者的腸道、脂肪組織功能異常對其大腦的認知也會有不良影響，特別是肥胖的糖尿病患者，其認知損傷和腦萎縮的程度要比正常體重的糖尿病患者更嚴重。”該文章的第一作者、南京大學醫學院附屬鼓樓醫院博士后王進告訴科技日報記者，既有研究顯示，脂肪組織功能異常在糖尿病患者的認知障礙發生發展過程中起著重要作用。
“例如，脂肪組織產生的細胞因子如瘦素、脂聯素等，可以維持大腦認知記憶功能，而在代謝疾病患者中，脂肪產生的炎癥因子如白介素6、白介素1，會引發慢性中樞系統炎癥，損傷大腦中海馬體的神經功能，促進認知障礙發生。目前對糖尿病患者脂肪組織功能的干預，還不能逆轉認知障礙的進程。”王進說。
另有最新研究發現，脂肪組織也可分泌細胞外囊泡（EVs）。EVs攜帶有多種蛋白質、脂類、脫氧核糖核酸（DNA）、信使核糖核酸（mRNA）、微小核糖核酸（miRNA）等。
王進介紹，身體肥胖或者脂肪組織功能異常后，分泌的細胞外囊泡中，一些物質也會發生變化，會誘發2型糖尿病；此外，當這些物質隨著囊泡進入肝臟，會導致肝臟代謝異常，誘發脂肪肝。
“但細胞外囊泡能否能夠進入大腦，引起認知功能的損傷，此前還不得而知。”王進說，細胞外囊泡能否突破血腦屏障進入大腦中樞神經，繼而影響認知功能，成為科研團隊此次研究的關注焦點。
此次研究中，畢艷課題組首先利用脂肪移植，來研究脂肪組織在糖尿病患者的認知功能損傷中的作用。
“我們發現，健康小鼠在移植了糖尿病小鼠的脂肪組織后，出現認知功能損傷，大腦中海馬體的神經突觸密度降低。進一步的細胞實驗發現，糖尿病小鼠脂肪組織分泌的EVs可造成神經元突觸損傷，而去除EVs可顯著減輕此效應。”王進介紹。
特殊因子抑制腦源性神經營養因子表達誘發認知障礙
捕捉到脂肪組織的EVs“線索”還不夠，它是否直接參與了糖尿病小鼠的認知功能障礙發生，需要進一步驗證。研究人員分別將糖尿病小鼠和糖尿病患者脂肪組織中的EVs注射到健康小鼠的尾靜脈和大腦海馬體中，結果發現健康小鼠出現顯著的神經突觸減少和認知功能損傷。
借助EVs示蹤技術，研究人員又發現，脂肪組織的EVs可被運輸到腦中，并在海馬神經元中富集。這些結果提示糖尿病小鼠脂肪組織的EVs對其認知功能有害。
“注射了糖尿病小鼠脂肪組織EVs的健康小鼠，在水迷宮實驗中，變得遲鈍。在新物體識別實驗中，健康小鼠對物體的識別和記憶能力也沒有那么強了。”王進補充。
脂肪組織EVs中到底是哪類物質破壞了認知功能，吸引科研人員繼續探尋。
既往研究表明，miRNA是脂肪組織EVs中抑制基因表達的一類生物關鍵分子。在此次研究中，團隊發現脂肪組織的EVs可將miRNA運輸至大腦的海馬體中，而靶向清除脂肪組織EVs中的miRNA則可減輕糖尿病小鼠的認知功能損傷。
“更重要的是，生物分子‘miR-9-3p’在糖尿病小鼠的海馬體、脂肪組織EVs以及糖尿病患者脂肪組織EVs中均顯著上調。”王進說，為了驗證miR-9-3p到底是不是“罪魁禍首”，他們將肥胖的糖尿病受試者的脂肪組織、脂肪組織EVs和血清EVs中miR-9-3p水平與正常受試者相比，結果發現前者的指標顯著上調；糖尿病及糖尿病伴輕度認知障礙患者血清miR-9-3p水平也均顯著上調，且患者的miR-9-3p分子水平越高，認知能力越差。
miR-9-3p為何會對認知能力有如此大的殺傷力？研究團隊發現，miR-9-3p過表達后，導致神經元的基因發生變化，其中腦源性神經營養因子（BDNF）減少，誘發了腦神經突觸損傷。
這一發現，讓研究人員對診斷、治療和藥物研發充滿憧憬。“目前阿爾茨海默病等疾病的治療效果不好，很大原因在于藥物難以突破血腦屏障進入大腦神經中樞發揮作用。現在既然發現脂肪組織中的EVs能進入大腦，也許未來可以研究如何將EVs作為載藥工具，輸送到中樞神經中治療相關疾病。”王進如此展望。
此外，王進認為，糖尿病患者認知功能損傷較隱秘，而病程進展卻很快，甚至是不可逆轉的，如果在損傷早期能及時預警，進行早期干預，就可以控制病情惡化。“EVs就可以作為一種診斷標志物，用于糖尿病患者的篩查，一旦發現miR-9-3p升高，就可以提前預防其對于認知功能的損傷，避免嚴重后果。”
